Síndrome Cardiorrenometabólico

Un manual para decidir en consulta

Este manual traduce la evidencia y las guías vigentes en conductas prácticas para el primer nivel de atención. Integra la estadificación cardiorrenometabólica (CKM) de la AHA con los marcos de obesidad de Edmonton (EOSS) y EASO, y desarrolla la terapia incretínica —y sus alternativas fisiológicas— con un enfoque operativo: qué hacer, cuándo y con qué vigilancia.

Cómo leer los marcadores

• ▲ Acción del primer contacto — lo que el médico de atención primaria puede hacer hoy.
• ▸ Cuándo referir — el umbral para escalar al especialista.
• ◆ Bandera roja — el signo que obliga a detenerse o enviar a urgencias.

Aviso. Documento con fines informativos y de apoyo a la decisión clínica; no sustituye el juicio profesional ni la evaluación individual del paciente. Las recomendaciones farmacológicas deben contrastarse con la ficha técnica local y las guías vigentes. Borrador de trabajo sujeto a revisión.

En este manual

I Qué es y a quién buscamos

1 · De un enigma metabólico a un síndrome con estadios

2 · Definición y estadificación CKM (0–4)

3 · Estadificar la obesidad: Edmonton y EASO

4 · El mapa integrado (figura maestra)

II Manejo por nivel

5 · Pilares no farmacológicos por estadio

6 · Farmacología de órgano por nivel

III Terapia incretínica

7 · La evidencia, sin atajos (semaglutida y tirzepatida)

8 · Algoritmo de selección, inicio y titulación

9 · Manejo práctico de efectos adversos

IV El paciente que no puede usar GLP-1

10 · Potenciadores fisiológicos del GLP-1

V Operativa en el primer nivel

11 · El algoritmo del médico de primer contacto

12 · Herramientas

PARTE

I

Qué es y a quién buscamos

0 1 2 3 4 Del riesgo (0) a la enfermedad establecida (4)

La historia de este síndrome es, en el fondo, la de un reconocimiento tardío: la grasa, el azúcar, la presión, el riñón y el corazón nunca fueron problemas separados. En 1988, Gerald Reaven describió el «síndrome X» y colocó la resistencia a la insulina en el centro de un conglomerado de anomalías —hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión— que viajaban juntas y multiplicaban el riesgo cardiovascular. No era una enfermedad nueva; era una forma nueva de mirar.

Las dos décadas siguientes fueron un ejercicio de definir esa mirada. El ATP III (2001) la volvió operativa con cinco criterios sencillos que cualquier clínico podía medir en consulta; la IDF (2005) puso la obesidad abdominal como requisito y ajustó umbrales por etnia; y en 2009 las principales sociedades armonizaron la definición para acabar con la confusión de tener varias en circulación. El síndrome metabólico se había vuelto útil, pero también se había vuelto estático: era una casilla que se marca o no se marca, sin decir qué tan avanzado está el paciente ni qué hacer con él.

Ese fue su límite. Un constructo dicotómico no distingue al hombre de 40 años con perímetro abdominal alto y todo lo demás normal, del que ya tiene albuminuria y disfunción diastólica. Ambos «tienen síndrome metabólico»; sus riesgos y sus tratamientos no se parecen en nada. En paralelo, el campo de la obesidad avanzaba hacia entenderla como una enfermedad crónica basada en adiposidad —con la función y la distribución del tejido graso importando más que el índice de masa corporal (IMC)—, sembrando la idea de que a estas condiciones había que estadificarlas, como se hace con el cáncer o la enfermedad renal crónica.

La respuesta a ese vacío llegó en octubre de 2023, cuando la American Heart Association definió por primera vez el síndrome cardiovascular-renal-metabólico (CKM) y propuso estadios que van del 0 —sin factores de riesgo y con enfoque enteramente preventivo— al 4, el de mayor riesgo, con enfermedad cardiovascular establecida. La pieza conceptual central fue reconocer que la adiposidad excesiva o disfuncional es el sustrato del que parte toda la cascada, y que tratar en silos —el cardiólogo la presión, el nefrólogo el riñón, el endocrinólogo el azúcar— es tratar tarde y fragmentado.

En 2026, ese marco maduró hasta convertirse en una guía conjunta AHA/ACC/ADA/ASN para la prevención, detección, evaluación y manejo del síndrome CKM. La diferencia no es menor: un advisory propone; una guía multisociedad estandariza. A partir de aquí, el modelo CKM deja de ser una idea prometedora para convertirse en el estándar con el que trabajaremos el resto de este manual.

Por qué estadificar cambia la conducta. Estadificar no es un ejercicio académico: convierte un diagnóstico en una decisión. Le dice al clínico con qué intensidad vigilar, cuándo iniciar una terapia que protege órganos antes de que haya daño, y a quién no sobretratar. El resto de la Parte I construye ese sistema de coordenadas. En el Capítulo 2 fijamos la estadificación CKM (0–4). En el Capítulo 3 le sobreponemos dos lentes complementarias —Edmonton y EASO— que miran la obesidad no por su peso sino por el daño que ya causó. Y en el Capítulo 4 fundimos las tres en un solo mapa operativo.

2.1 La fisiopatología: del adipocito enfermo al evento cardiovascular

El síndrome CKM es la expresión clínica de un mismo proceso visto desde tres órganos. En su origen está la adiposidad disfuncional: un tejido graso que, más que exceso de kilos, es un órgano endocrino enfermo. Conviene detenerse en cómo enferma, porque cada eslabón de la cadena es, a la vez, una diana terapéutica.

1. Hipertrofia adipocitaria y agotamiento de la capacidad de almacenamiento. Ante un balance calórico positivo sostenido, el tejido adiposo debería expandirse sanamente reclutando adipocitos nuevos (hiperplasia). Cuando esa capacidad se agota, el adipocito existente se hipertrofia en exceso. El adipocito hipertrófico supera su propia irrigación, entra en hipoxia relativa, sufre estrés del retículo endoplásmico y comienza a morir por necrosis. Es un tejido que crece más rápido de lo que puede mantenerse sano.

2. Reclutamiento de macrófagos e inflamación de bajo grado. Los adipocitos muertos o estresados liberan señales (quimiocinas como MCP-1/CCL2) que atraen macrófagos y otras células proinflamatorias. Los macrófagos rodean al adipocito necrótico formando las «estructuras en corona» características del tejido adiposo enfermo, y cambian su fenotipo hacia un perfil proinflamatorio (M1). El resultado es una inflamación crónica de bajo grado —sin los signos clásicos de infección, pero sostenida— que mantiene elevadas de forma persistente citocinas como TNF-α, IL-6 y la propia MCP-1. Este ambiente inflamatorio es el verdadero motor que traduce «grasa» en «enfermedad».

3. Lipotoxicidad y grasa ectópica. El tejido adiposo enfermo pierde su función esencial —almacenar lípidos de forma segura— y libera ácidos grasos libres en exceso a la circulación. Al no haber depósito subcutáneo sano que los contenga, esos lípidos se depositan donde no deben: hígado (esteatosis, MASH), músculo, páncreas, epicardio y territorio visceral. Es la lipotoxicidad: lípidos y sus metabolitos intermedios (diacilgliceroles, ceramidas) que interfieren directamente con la señalización de la insulina y son tóxicos para la célula β pancreática, el hepatocito y el cardiomiocito. La grasa visceral y ectópica —no la subcutánea— es la metabólicamente peligrosa, y por eso la circunferencia de cintura informa más que el peso.

4. Resistencia a la insulina y activación neurohormonal. La inflamación y la lipotoxicidad convergen en resistencia a la insulina: TNF-α, ceramidas y diacilgliceroles bloquean la cascada de señalización del receptor. En paralelo, el tejido adiposo disfuncional activa de forma sostenida el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el sistema nervioso simpático. La hiperinsulinemia compensadora, la angiotensina II y el tono simpático elevado promueven retención de sodio, vasoconstricción e hipertensión.

5. La cascada hacia los tres órganos. A partir de aquí todo se encadena: hiperglucemia (cuando la célula β claudica), dislipidemia aterogénica (hipertrigliceridemia, HDL bajo, partículas LDL pequeñas y densas derivadas del flujo de ácidos grasos al hígado), hipertensión, hiperfiltración glomerular y albuminuria, disfunción endotelial y, finalmente, aterosclerosis y eventos cardiovasculares. El riñón y el corazón no son víctimas colaterales; son parte del mismo circuito, y se dañan entre sí —el síndrome cardiorrenal es una pieza de este engranaje mayor.

Entender esta secuencia tiene una consecuencia práctica enorme: la ventana de intervención se abre mucho antes del primer evento, y varios de nuestros fármacos actúan sobre eslabones tempranos —no solo sobre el desenlace. Los AR-GLP-1 y GIP/GLP-1 reducen la adiposidad disfuncional y la inflamación asociada; los iSGLT2 descargan el trabajo renal y cardiaco; la finerenona bloquea el brazo mineralocorticoide del SRAA. Si la adiposidad disfuncional es la raíz, actuar sobre ella en estadios tempranos modifica toda la trayectoria.

2.2 Los cinco estadios (0 a 4)

Precisión importante: son cinco estadios, numerados del 0 al 4. El estadio 0 es salud CKM, no ausencia de paciente.

Estadio 0 — Sin factores de riesgo CKM. Peso e índice de cintura normales, normoglucemia, normotensión, perfil lipídico normal, sin enfermedad renal crónica (ERC) ni enfermedad cardiovascular (ECV), sin daño subclínico. ▲ Objetivo: prevención primordial. Mantener las métricas de salud cardiovascular (marco Life’s Essential 8 de la AHA). El énfasis es evitar la aparición de obesidad, por su papel causal en diabetes, hipertensión e hipertrigliceridemia.

Estadio 1 — Adiposidad excesiva o disfuncional. Sobrepeso u obesidad, obesidad abdominal, o evidencia de adiposidad disfuncional (típicamente intolerancia a la glucosa o prediabetes), sin otros factores de riesgo metabólico, sin ERC y sin ECV. ▲ Es el estadio donde el primer contacto tiene más que ganar: intervención intensiva de estilo de vida y, según carga de enfermedad (ver EOSS/EASO, Cap. 3), farmacoterapia de la obesidad.

Estadio 2 — Factores de riesgo metabólicos o ERC. Presencia de factores de riesgo metabólicos establecidos —hipertrigliceridemia, hipertensión, síndrome metabólico, diabetes tipo 2— o enfermedad renal crónica de riesgo moderado a alto. ▲ Tamizaje anual de presión, triglicéridos, colesterol, glucosa y función renal; vigilancia renal más frecuente si el riesgo de progresión es alto. Aquí entran de lleno las terapias que protegen órganos (SGLT2i, AR-GLP-1, IECA/ARA-II, y finerenona en ERC diabética; ver Parte II).

Estadio 3 — ECV subclínica en CKM. Aterosclerosis subclínica o disfunción cardiaca subclínica en un paciente con factores de riesgo metabólicos o ERC; también los pacientes con riesgo predicho muy alto o ERC de muy alto riesgo funcionan como equivalentes de este estadio. ▸ Umbral razonable para coordinar con cardiología/nefrología y para intensificar la terapia preventiva.

Estadio 4 — ECV clínica establecida en CKM. Enfermedad cardiovascular clínica (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica) sobre el sustrato CKM. Se subdivide en 4a (sin falla renal) y 4b (con falla renal). ▸ Manejo interdisciplinario; el primer contacto coordina y garantiza continuidad, adherencia y prevención secundaria.

2.3 Predicción de riesgo: las ecuaciones PREVENT

La estadificación se acompaña de una herramienta de predicción que estima la probabilidad de infarto, ictus e insuficiencia cardiaca a 10 y a 30 años (ecuaciones PREVENT de la AHA). El horizonte a 30 años es especialmente valioso en el paciente joven con estadio 1–2, en quien el riesgo a 10 años puede parecer bajo y ocultar una trayectoria preocupante.

La estadificación CKM dice dónde está el paciente en el continuo de riesgo cardiorrenometabólico. Pero no captura algo esencial: cuánto daño ya causó la adiposidad en la vida de esa persona. Para eso necesitamos dos lentes complementarias que, deliberadamente, no miran el IMC como desenlace.

3.1 EOSS — el sistema de Edmonton (0–4)

El Edmonton Obesity Staging System (Sharma y Kushner, 2009) clasifica la obesidad por su carga de morbilidad —médica, mental y funcional—, no por los kilos. Su premisa: dos personas con el mismo IMC de 38 pueden estar en mundos clínicos opuestos.

• EOSS 0 — Sin factores de riesgo, sin síntomas, sin limitación funcional. Adiposidad presente pero sin repercusión.
• EOSS 1 — Factores de riesgo subclínicos o síntomas leves (prediabetes, presión limítrofe, disnea de esfuerzo ocasional, alguna limitación leve de bienestar).
• EOSS 2 — Enfermedad crónica establecida relacionada con obesidad (diabetes tipo 2, hipertensión, apnea del sueño, enfermedad por hígado graso, artrosis) o limitación funcional/psicológica moderada.
• EOSS 3 — Daño de órgano blanco (infarto previo, insuficiencia cardiaca, complicaciones diabéticas) o limitación significativa.
• EOSS 4 — Discapacidad severa/enfermedad en etapa terminal por complicaciones de la obesidad.

Por qué importa: en cohortes poblacionales, EOSS predice mortalidad mejor que el IMC o que la clasificación por circunferencia. Un EOSS 2–3 justifica un tratamiento más agresivo independientemente del número en la báscula. Es la lente de la urgencia terapéutica.

3.2 El marco EASO 2024 — diagnóstico más allá del IMC

En 2024, la European Association for the Study of Obesity (Busetto et al., Nature Medicine) propuso un marco que reconceptualiza la obesidad como enfermedad crónica basada en adiposidad y separa el diagnóstico en dos componentes:

1) Componente antropométrico. El IMC deja de ser criterio único. Se recomienda medir la circunferencia de cintura incluso en pacientes con IMC < 35, como marcador de grasa visceral. La razón cintura/talla > 0,5 permite reconocer obesidad clínicamente relevante aun en personas con IMC entre 25 y 30 cuando hay adiposidad central y complicaciones. Esto rescata a un grupo que el IMC clasifica como «solo sobrepeso» pero que ya está enfermo.

2) Componente clínico. Evaluación sistemática del estado médico (complicaciones y factores de riesgo), funcional (movilidad, discapacidad relacionada, capacidad de ejercicio) y psicológico (salud mental y conducta alimentaria, incluido el tamizaje de trastornos de la conducta alimentaria y de depresión). Se añade la búsqueda intencionada de obesidad sarcopénica cuando hay síntomas o factores de riesgo, y el tamizaje regular de cánceres asociados a obesidad.

Sobre esa base, EASO estadifica por severidad de las complicaciones y organiza un manejo multidisciplinario a largo plazo, con cuatro pilares: modificaciones conductuales (nutrición y actividad física), abordaje psicológico, tratamiento farmacológico y cirugía. En 2025, EASO complementó este marco con un algoritmo específico para el tratamiento farmacológico de la obesidad y sus complicaciones.

Apunte complementario: la Comisión de The Lancet Diabetes & Endocrinology (Rubino et al., 2025) introdujo la distinción entre obesidad clínica (con disfunción de órganos/tejidos ya presente) y obesidad preclínica (riesgo sin enfermedad establecida). Es una lente útil que dialoga bien con EOSS y con los estadios CKM; la retomaremos donde ayude a decidir.

3.3 Cómo se hablan las dos lentes

EASO aporta el diagnóstico fino de la adiposidad (a quién llamar «paciente con obesidad» y con qué caracterización). EOSS aporta la graduación del daño (con qué prisa tratarlo). Juntas, resuelven la pregunta que el IMC nunca respondió: este paciente con obesidad, ¿qué tan enfermo está y qué tan rápido debo actuar?

Aquí converge todo. La propuesta operativa del manual es superponer las tres lentes en un solo mapa de decisión:

• CKM (0–4) responde ¿dónde está en el riesgo cardiorrenometabólico? → gobierna la farmacología protectora de órgano y la intensidad de vigilancia.
• EOSS (0–4) responde ¿cuánto daño ya hizo la adiposidad? → gobierna la agresividad y urgencia del tratamiento de la obesidad.
• EASO responde ¿cómo diagnostico y caracterizo la adiposidad, y con qué pilares la trato? → gobierna el cómo.

La regla de lectura del mapa es simple: el estadio CKM define el «carril» farmacológico y de tamizaje; el estadio EOSS/EASO define la «velocidad» a la que avanzas por ese carril. Un paciente CKM 2 / EOSS 3 y otro CKM 2 / EOSS 0 reciben la misma protección de órgano, pero al segundo no lo llevas a farmacoterapia intensiva de obesidad con la misma urgencia.

Tabla maestra — CKM × EOSS/EASO → riesgo y acción

Figura 1. Mapa maestro: integración CKM × EOSS/EASO — riesgo y acción por nivel.

El puente hacia la Parte II

El mapa dice qué hacer en cada nivel; la Parte II dice cómo. Empezamos por lo que aplica a todos los estadios y sostiene a los demás tratamientos —los pilares no farmacológicos: nutrición, actividad física con su relación dosis-respuesta, sueño, alcohol, tabaco y salud mental— adaptados a cada nivel a partir de las recomendaciones más recientes de ECO, ADA 2026, EASO y AHA. Luego, la farmacología «de órgano» mapeada a la comorbilidad dominante. Sobre esa base construiremos, en las Partes III y IV, la terapia incretínica y el manejo del paciente que no puede usar un AR-GLP-1.

PARTE

II

Manejo por nivel

0 1 2 3 4 Del riesgo (0) a la enfermedad establecida (4)

El mapa de la Parte I dice qué hacer en cada estadio. La Parte II dice cómo. Y empieza donde debe: por los pilares que sostienen a todo lo demás. Conviene decirlo sin rodeos, porque es un error frecuente en la práctica: el manejo no farmacológico no es «lo que se hace mientras no hay medicamento». Es la base sobre la cual los fármacos funcionan —y, en los estadios tempranos, muchas veces es el tratamiento. Un AR-GLP-1 sin nutrición ni fuerza pierde masa magra; un SGLT2i sobre un paciente que no duerme y no se mueve rinde una fracción de lo que podría.

5.1 Nutrición: patrón, no dieta

La evidencia no premia dietas de nombre comercial, sino patrones alimentarios. Los mejor sostenidos en desenlaces cardiovasculares y metabólicos son el mediterráneo y el tipo DASH. Sobre ese patrón se construye un déficit energético individualizado —no una cifra universal—, priorizando la calidad por encima del conteo obsesivo de calorías.

Tres énfasis que cambian resultados en CKM:

• Proteína suficiente para preservar masa magra. Cobra importancia crítica cuando el paciente usa incretinas: la pérdida de peso rápida arrastra músculo si la proteína y la fuerza no lo protegen (riesgo de obesidad sarcopénica). Un objetivo práctico razonable es del orden de 1,0–1,5 g/kg de peso ajustado.
• Fibra, y en particular fibra fermentable. Más allá de la saciedad, alimenta la microbiota y participa en la secreción del GLP-1 endógeno —el puente hacia el Capítulo 10, donde desarrollamos los potenciadores fisiológicos.
• Sodio y potasio ajustados a la comorbilidad. En estadios 2–4 con hipertensión o ERC, el manejo del sodio y la vigilancia del potasio (sobre todo si se usa finerenona o IECA/ARA-II) dejan de ser un detalle.

Metas de pérdida de peso. El umbral de beneficio metabólico aparece alrededor de ≥5 %; entre 5–15 % se obtienen mejoras crecientes de presión, glucemia y lípidos; y objetivos de ≥10–15 % se asocian a remisión o mejoría de complicaciones como la enfermedad por hígado graso metabólico (MASH), la apnea del sueño y, en casos seleccionados, la remisión de la diabetes tipo 2.

5.2 Actividad física (relación dosis-respuesta)

La receta base, coherente entre AHA, ADA 2026, EASO y ECO:

• 150–300 minutos por semana de actividad aeróbica de intensidad moderada (o 75–150 de intensidad vigorosa).
• Entrenamiento de fuerza 2–3 veces por semana, no negociable en pacientes con incretinas.
• Reducir el sedentarismo: interrumpir el tiempo sentado aproximadamente cada 30 minutos.

Dos principios prácticos. Primero, la dosis-respuesta: el beneficio empieza en niveles bajos y aumenta con el volumen hasta una meseta —el mensaje clínico es «algo siempre es mejor que nada», útil para el paciente que hoy no hace nada. Segundo, la fuerza gana protagonismo en la era de las incretinas, porque su papel ya no es solo metabólico sino estructural: preservar músculo mientras se pierde grasa.

Por estadio: en 0–1 el foco es instaurar el hábito y progresar; en 2–3 se individualiza según capacidad y comorbilidad; en 3–4 conviene valorar rehabilitación cardiaca supervisada y adaptar la prescripción al estado cardiovascular y renal.

5.3 Sueño

Un pilar históricamente subestimado y hoy parte formal de la salud cardiovascular (la AHA lo incorporó a Life’s Essential 8):

• Objetivo de 7–9 horas por noche en el adulto.
• Tamizar apnea obstructiva del sueño (AOS): altísima prevalencia en obesidad, con relación bidireccional —la AOS empeora el control metabólico y viceversa.
• ADA 2026 respalda el uso de AR-GLP-1 / GIP-GLP-1 en la apnea del sueño asociada a obesidad, un puente directo con la Parte III.
• Higiene del sueño, horario regular y tratamiento del insomnio completan el pilar.

5.4 Alcohol y tabaco

• Cese del tabaquismo: la intervención aislada de mayor impacto cardiovascular. Ofrecer siempre apoyo conductual y farmacológico.
• Alcohol: limitar o evitar. Aporta calorías «vacías», eleva triglicéridos y presión arterial y agrava el hígado graso.

5.5 Salud mental y conducta alimentaria

Es parte del componente clínico del marco EASO, no un añadido opcional:

• Tamizar depresión, ansiedad y trastornos de la conducta alimentaria (en especial el trastorno por atracón) e imagen corporal.
• El estrés crónico participa en la adiposidad disfuncional, y la salud mental determina la adherencia a todo lo demás.

Tabla 5.1 — Énfasis de los pilares por estadio

El principio que organiza este capítulo es simple y potente:

Se elige el fármaco por la comorbilidad dominante, no por reflejo. En el síndrome CKM el fármaco correcto suele proteger varios órganos a la vez —esa es justamente la lógica del modelo.

6.1 Las clases y su nicho

• iSGLT2 (inhibidores de SGLT2). Insuficiencia cardiaca (con fracción reducida y preservada), enfermedad renal crónica (diabética y no diabética) y diabetes tipo 2. Beneficio cardiovascular y renal robusto e independiente del efecto glucémico.
• AR-GLP-1 (p. ej. semaglutida) y GIP/GLP-1 (tirzepatida). Obesidad; diabetes tipo 2 con enfermedad aterosclerótica o alto riesgo; semaglutida con beneficio renal (estudio FLOW) y cardiovascular; señales en MASH, apnea del sueño e insuficiencia cardiaca con fracción preservada asociada a obesidad. Es el eje de la Parte III.
• Finerenona (antagonista no esteroideo del receptor mineralocorticoide). ERC diabética con albuminuria: reduce la progresión renal y los eventos cardiovasculares (programa FIDELIO/FIGARO). Vigilar potasio. ◆
• IECA / ARA-II. Hipertensión, albuminuria e insuficiencia cardiaca: la renoprotección de base. Vigilar potasio y función renal; ◆ angioedema con IECA.
• Estatinas ± ezetimiba ± iPCSK9. Según el riesgo aterosclerótico y el estadio.
• Prevención secundaria (estadio 4). Antiagregación y terapia médica dirigida por guía para insuficiencia cardiaca o cardiopatía isquémica, según corresponda.

6.2 De la comorbilidad dominante al fármaco

Tabla 6.1 — Comorbilidad dominante → elección → qué vigilar

6.3 Qué iniciar u optimizar por estadio CKM

• Estadio 1: farmacoterapia de obesidad (AR-GLP-1 / GIP-GLP-1) cuando esté indicada por carga de daño (EOSS/EASO); el resto es estilo de vida.
• Estadio 2: iniciar protección de órgano según la comorbilidad dominante (iSGLT2, AR-GLP-1, IECA/ARA-II, finerenona en ERC diabética) y perseguir metas de presión, lípidos y glucosa.
• Estadio 3: confirmar y optimizar combinaciones con beneficio cardiovascular y renal demostrado; intensificar prevención.
• Estadio 4: terapia dirigida por la enfermedad establecida (insuficiencia cardiaca, ERC avanzada, enfermedad aterosclerótica) sobre la base de prevención secundaria.

El puente hacia la Parte III

Hasta aquí, la farmacología de órgano «en general». La Parte III entra de lleno en la terapia incretínica —la evidencia de semaglutida frente a tirzepatida, los CVOT y el diseño de placebo imputado de SURPASS-CVOT— y construye el algoritmo de selección, inicio y titulación, con el manejo detallado de efectos adversos y sus banderas rojas que el diagrama maestro ya anticipa.

PARTE

III

Terapia incretínica

0 1 2 3 4 Del riesgo (0) a la enfermedad establecida (4)

Nota de objetividad: este capítulo presenta la evidencia de semaglutida y tirzepatida de forma equilibrada y completa. Ninguna molécula es uniformemente «mejor»; la decisión depende del objetivo dominante (magnitud de pérdida de peso, tipo de evidencia cardiovascular, apnea, HFpEF, MASH, tolerancia y acceso). Los datos numéricos provienen de ensayos publicados; las comparaciones entre estudios distintos se leen con cautela.

7.1 De agonista GLP-1 a doble agonista GIP/GLP-1

Las incretinas son hormonas intestinales que potencian la secreción de insulina dependiente de glucosa. Los agonistas del receptor de GLP-1 (AR-GLP-1), como la semaglutida, reproducen esa señal y añaden enlentecimiento del vaciamiento gástrico y aumento de la saciedad central. Los doble agonistas GIP/GLP-1, como la tirzepatida, suman la vía del GIP, y esa adición de mecanismos —como resume el investigador principal de SURMOUNT-5— es precisamente lo que permite superar la meseta ponderal y ganar eficacia adicional.

7.2 Semaglutida: el programa de evidencia

Peso. El programa STEP estableció a la semaglutida 2,4 mg como referente, con pérdidas del orden del 15 % a 68 semanas en obesidad sin diabetes (STEP 1) y magnitudes menores en diabetes.

STEP UP — la dosis de 7,2 mg (Wegovy HD). El ensayo fase 3b STEP UP (1 407 adultos con obesidad sin diabetes; aleatorización 5:1:1 a semaglutida 7,2 mg vs. 2,4 mg vs. placebo; 72 semanas) mostró una pérdida media de peso del 20,7 % con la dosis de 7,2 mg, con aproximadamente uno de cada tres participantes perdiendo ≥25 % del peso corporal. El 89 % alcanzó ≥5 % de pérdida frente al 38 % con placebo (co-primario). En el ensayo paralelo STEP UP T2D (obesidad + diabetes tipo 2) la pérdida media fue del 14,1 %. El perfil de seguridad fue consistente con la clase, con una señal a destacar: disestesias y alteraciones de la sensibilidad cutánea más frecuentes con 7,2 mg (22 %) que con 2,4 mg (6 %) o placebo (0,3 %). Resultados publicados en Lancet Diabetes & Endocrinology (noviembre 2025).

La FDA aprobó Wegovy HD (7,2 mg) el 19 de marzo de 2026 —bajo el programa acelerado Commissioner’s National Priority Voucher— para adultos con obesidad que han tolerado la dosis de 2,4 mg durante al menos 4 semanas y requieren mayor reducción de peso; el lanzamiento en EE. UU. inició hacia abril de 2026 y su disponibilidad sigue en despliegue según el mercado.

Cardiovascular. La semaglutida tiene uno de los programas cardiovasculares más completos de la clase. En diabetes tipo 2 de alto riesgo, SUSTAIN-6 mostró una reducción del 26 % del MACE de 3 puntos (muerte CV, infarto no fatal, ictus no fatal; HR 0,74). SOUL extendió el beneficio a la semaglutida oral en diabetes tipo 2 de alto riesgo CV, con una reducción del 14 % del MACE. El hito en no diabéticos fue SELECT: en personas con sobrepeso/obesidad y enfermedad cardiovascular establecida sin diabetes, semaglutida 2,4 mg redujo el MACE un 20 % (HR 0,80) —la primera prueba de beneficio CV atribuible a la pérdida de peso farmacológica. Y en enfermedad arterial periférica, STRIDE (semaglutida 1,0 mg en diabetes tipo 2 con EAP sintomática) mejoró la distancia máxima de marcha un 13 % frente a placebo, el primer ensayo dedicado de un AR-GLP-1 en esta población con pocas opciones terapéuticas. En conjunto, semaglutida actúa sobre las «tuberías» (aterosclerosis, EAP), la «bomba» (insuficiencia cardiaca) y el «filtro» (riñón).

Renal — FLOW. FLOW fue el primer ensayo dedicado de desenlaces renales con un AR-GLP-1: semaglutida 1,0 mg en diabetes tipo 2 con ERC (3 533 pacientes, seguimiento mediano 3,4 años). Redujo un 24 % el desenlace primario compuesto —eventos renales mayores (caída ≥50 % de la TFG, fallo renal, muerte renal) más muerte cardiovascular— (HR 0,76), con beneficio consistente independientemente de la severidad basal de la ERC. Consolida a la molécula en el terreno renal y refuerza su uso combinado con iSGLT2.

MASH — ESSENCE. Este es un punto donde la semaglutida tiene evidencia de fase 3 que conviene destacar. ESSENCE (Sanyal et al., NEJM 2025; 1 197 pacientes con MASH confirmado por biopsia y fibrosis estadio 2 o 3) evaluó semaglutida 2,4 mg subcutánea semanal frente a placebo a 72 semanas, con dos objetivos primarios histológicos. Resultados del análisis interino planificado: resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis en el 62,9 % vs. 34,3 % con placebo; y —el dato clave— mejoría de la fibrosis hepática sin empeoramiento de la esteatohepatitis en el 36,8 % vs. 22,4 % (diferencia ~14,4 puntos; p<0,001). Es decir, semaglutida demostró no solo resolver la inflamación sino inducir regresión del estadio de fibrosis en fase 3, el desenlace pronóstico más relevante. La FDA otorgó revisión prioritaria a la indicación de MASH no cirrótico con fibrosis moderada-avanzada.

Insuficiencia cardiaca. El programa STEP-HFpEF es sólido y va más allá de la mejoría sintomática. Los ensayos STEP-HFpEF (sin diabetes) y STEP-HFpEF-DM (con diabetes tipo 2) mostraron, en su análisis combinado prespecificado (Lancet 2024), mejoría superior de síntomas y limitación física (KCCQ-CSS) y de la capacidad funcional (test de 6 minutos), junto a reducción de peso y de la inflamación (PCR), con efecto consistente entre subgrupos. Los subanálisis aportan el sustrato mecanístico y de desenlaces: reducción mayor de NT-proBNP, menos eventos de insuficiencia cardiaca y menor uso de diuréticos de asa en el grupo de semaglutida. La pieza de desenlaces duros la aporta el pooled participant-level analysis de SELECT, FLOW, STEP-HFpEF y STEP-HFpEF-DM (Lancet 2024; 3 743 pacientes con HFpEF/HFmrEF): semaglutida redujo ~31 % el riesgo del combinado de muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (incidencia 5,4 % vs. 7,5 %), y también los eventos de empeoramiento por sí solos. Es evidencia de eventos clínicos, no solo de síntomas.

7.3 Tirzepatida: el programa de evidencia

Conviene decirlo con claridad: la tirzepatida no es «una incretina más». Su programa es amplio y sus resultados, en varios frentes, son los más potentes reportados hasta la fecha.

Peso — programa SURMOUNT. En SURMOUNT-1 a 4 se observaron pérdidas del 13 % al 23 % según dosis y población, con o sin diabetes; SURMOUNT-1 alcanzó del orden del 21–23 % con 15 mg a 72 semanas en obesidad sin diabetes (con datos a 176 semanas en prediabetes), SURMOUNT-2 confirmó eficacia en diabetes tipo 2, SURMOUNT-3 la combinó con intervención intensiva de estilo de vida y SURMOUNT-4 documentó el papel del fármaco en el mantenimiento del peso perdido (con reganancia tras la retirada).

Cara a cara — SURMOUNT-5. El primer ensayo head-to-head entre las dos moléculas líderes (751 adultos con obesidad sin diabetes; dosis máxima tolerada de tirzepatida 10/15 mg vs. semaglutida 1,7/2,4 mg; 72 semanas, abierto) fue superior para tirzepatida en el objetivo primario y los cinco secundarios clave: pérdida media 20,2 % vs. 13,7 % (p<0,001), equivalente a 22,8 kg vs. 15,0 kg (≈47 % más de pérdida relativa), con 31,6 % vs. 16,1 % de participantes alcanzando ≥25 %, y mayor reducción de circunferencia de cintura. Publicado en NEJM (mayo 2025) y presentado en el Congreso Europeo de Obesidad (ECO).

Glucémico — programa SURPASS. Reducciones de HbA1c consistentemente superiores a comparadores. En SURPASS-2, cara a cara frente a semaglutida 1 mg en diabetes tipo 2, la tirzepatida fue superior tanto en HbA1c (reducciones de hasta ~2,3 % con la dosis de 15 mg) como en peso, con un gradiente dosis-respuesta claro entre 5, 10 y 15 mg.

Cardiovascular — SURPASS-CVOT. El ensayo (13 299 pacientes con diabetes tipo 2 y ECV establecida; tirzepatida vs. dulaglutida como comparador activo; mediana ~4 años; NEJM diciembre 2025) mostró no inferioridad para el MACE de 3 puntos (HR 0,92; IC95 % 0,83–1,01, ~8 % de reducción relativa) y, además, superioridad en mortalidad por cualquier causa (~16 % de reducción), función renal, HbA1c, peso, presión arterial y lípidos. Es el primer ensayo prospectivo de desenlaces cardiovasculares que muestra beneficio CV de la tirzepatida más allá del control glucémico y del peso, en prevención secundaria.

Un matiz metodológico útil: el «placebo imputado». SURPASS-CVOT no usó placebo, sino dulaglutida —un AR-GLP-1 de primera generación con beneficio CV ya demostrado frente a placebo (REWIND). Comparar contra un comparador activo con efecto conocido permite inferir el efecto frente a un placebo «putativo» (imputado). En un análisis prespecificado de comparación indirecta con REWIND, la tirzepatida frente a placebo imputado se asoció a una reducción del 28 % del MACE de 3 puntos (HR 0,72; IC95 % 0,55–0,94) y del 39 % de la mortalidad por cualquier causa (HR 0,61). Es una elección ética y regulatoria razonable en una población de alto riesgo, pero cambia la naturaleza de la evidencia respecto a un ensayo placebo-controlado directo; conviene tenerlo presente al comparar con SELECT.

Apnea del sueño — SURMOUNT-OSA. En adultos con AOS moderada-grave y obesidad, 52 semanas de tirzepatida redujeron el índice de apnea-hipopnea (AHI) con una diferencia frente a placebo de ~20 eventos/hora, y entre el 42 % y el 50 % alcanzaron niveles de severidad en los que la terapia con presión positiva podría dejar de ser necesaria. Aprobada por FDA para AOS en diciembre de 2024 —primera farmacoterapia dirigida a la fisiopatología de la apnea, no solo a los síntomas.

Insuficiencia cardiaca — SUMMIT. En HFpEF asociada a obesidad, la tirzepatida redujo aproximadamente un 38 % el desenlace compuesto de muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca frente a placebo, además de mejorar los síntomas (KCCQ-CSS) y la capacidad funcional. Junto a las tiazidas del programa STEP-HFpEF de semaglutida, coloca a las incretinas como una herramienta real en la HFpEF del paciente con obesidad.

MASH — SYNERGY-NASH. Estudio fase 2 (190 pacientes con MASH y fibrosis estadio 2 o 3; tirzepatida 5/10/15 mg vs. placebo, 52 semanas). Resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis en el 44 %, 56 % y 62 % (5, 10 y 15 mg) frente al 10 % con placebo; y mejoría de la fibrosis ≥1 estadio sin empeoramiento de MASH en el 51–55 % frente al ~30 % con placebo. Resultados sólidos, pero de fase 2 —a diferencia de la fase 3 de ESSENCE con semaglutida.

En curso — SURMOUNT-MMO. Evalúa morbimortalidad en sobrepeso/obesidad con ECV establecida o alto riesgo; resultados esperados hacia 2027, y serán decisivos para el posicionamiento CV en población sin diabetes.

Aprobaciones: diabetes tipo 2 (2022), obesidad (2023), apnea del sueño (2024).

7.4 Lectura comparativa objetiva

• Magnitud de pérdida de peso: en comparación directa (SURMOUNT-5), la tirzepatida supera a la semaglutida 2,4 mg. Sin embargo, la semaglutida 7,2 mg (STEP UP, 20,7 %) acorta la distancia frente a la tirzepatida 15 mg (~20 %); son estudios distintos y la comparación es indirecta, pero relevante para la práctica.
• Evidencia cardiovascular: la semaglutida cuenta con ensayos placebo-controlados dedicados en obesidad sin diabetes (SELECT), diabetes (SUSTAIN-6, SOUL) y riñón (FLOW). La tirzepatida aporta SURPASS-CVOT, con comparador activo e inferencia por placebo imputado, y un beneficio llamativo en mortalidad total. Ambas protegen; el tipo de evidencia difiere.
• Insuficiencia cardiaca (HFpEF asociada a obesidad): aquí ambas moléculas tienen evidencia de peso y merecen igual consideración. La tirzepatida aporta SUMMIT (reducción de empeoramiento de IC/muerte CV y mejoría funcional). La semaglutida aporta el programa STEP-HFpEF con desenlaces duros en los pooled analyses (~31 % de reducción del combinado muerte CV/empeoramiento de IC en el análisis conjunto de SELECT/FLOW/STEP-HFpEF), además de reducción de NT-proBNP y de diuréticos. No hay un ganador claro: la elección se guía por el resto del perfil del paciente.
• MASH y fibrosis: la preferencia razonable hoy es semaglutida. Ambas tienen datos, pero la semaglutida cuenta con evidencia de fase 3 con desenlaces histológicos (ESSENCE: resolución de esteatohepatitis y, sobre todo, regresión del estadio de fibrosis), mientras que la de tirzepatida en MASH (SYNERGY-NASH) es de fase 2. Cuando la fibrosis hepática domina el cuadro, ese nivel de evidencia inclina la balanza hacia semaglutida.
• Otras complicaciones específicas: tirzepatida con indicación formal en AOS moderada-grave (SURMOUNT-OSA); semaglutida con fortaleza renal (FLOW) y CV en no diabéticos (SELECT).
• Conclusión práctica: la elección se individualiza. La Parte que sigue traduce esto en un algoritmo.

8.1 Seleccionar por objetivo dominante

8.2 Titulación: «empezar bajo, subir lento»

• Semaglutida (SC): 0,25 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg, escalando cada ~4 semanas. La dosis de 7,2 mg (Wegovy HD) se reserva para quienes toleraron 2,4 mg ≥4 semanas y requieren mayor reducción.
• Tirzepatida (SC): 2,5 → 5 → 7,5 → 10 → 12,5 → 15 mg, escalando cada ~4 semanas según tolerancia.

La dosis inicial es subterapéutica a propósito (minimiza efectos gastrointestinales); no se debe apresurar la escalada.

8.3 Evaluar respuesta y decidir

• Umbral de respuesta: ≥5 % de pérdida de peso hacia los 3–6 meses en dosis de mantenimiento.
• Si responde: mantener/optimizar; reforzar pilares (proteína + fuerza).
• Si no responde o no tolera: revisar adherencia y técnica, considerar cambio de molécula, o —en no candidatos— pasar a la estrategia de la Parte IV (potenciadores fisiológicos del GLP-1).

▲ El primer contacto puede iniciar y titular; ▸ referir ante diabetes de difícil control, ERC progresiva, sospecha de complicación o falta de respuesta pese a optimización.

Figura 2. Algoritmo de selección, inicio y titulación de terapia incretínica.

La mayoría de los efectos adversos son gastrointestinales, dosis-dependientes y transitorios. El objetivo del primer contacto es sostener la adherencia mientras el paciente se adapta, y reconocer las pocas situaciones que exigen frenar o referir.

9.1 Estrategias para efectos gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, estreñimiento)

• Retrasar el aumento de dosis: permanecer más tiempo en la dosis actual antes de escalar es la maniobra más eficaz. No hay premio por titular rápido.
• Ajustes dietéticos: porciones más pequeñas, comer despacio, detenerse ante la saciedad; evitar comidas grasosas y muy copiosas, que agravan la náusea.
• Hidratación: prevenir la deshidratación, sobre todo con vómito o diarrea (protege la función renal).
• Procinéticos/antieméticos cuando sea necesario: para náusea significativa, de forma dirigida y temporal.
• Estreñimiento: fibra, hidratación y actividad física; laxante suave si persiste.

9.2 Preservar la masa muscular

La pérdida rápida de peso arrastra masa magra. Proteína suficiente + entrenamiento de fuerza no son opcionales; son parte del tratamiento (previenen la obesidad sarcopénica).

9.3 Consideraciones específicas

• Disestesias / alteración de la sensibilidad cutánea: más frecuentes con semaglutida 7,2 mg; vigilar y comentar con el paciente.
• Litiasis/patología biliar: más probable con pérdida de peso rápida; investigar ante dolor en hipocondrio derecho.
• Perioperatorio/anestesia: por el vaciamiento gástrico enlentecido puede haber contenido gástrico retenido; coordinar el manejo del fármaco antes de procedimientos con sedación/anestesia según protocolo local.

9.4 Contraindicaciones y precauciones

• Contraindicado ante antecedente personal/familiar de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
• Embarazo: suspender; no usar para pérdida de peso en embarazo.
• Precaución con antecedente de pancreatitis.

9.5 ◆ Banderas rojas — cuándo referir a urgencias

• Pancreatitis: dolor abdominal intenso y persistente, típicamente irradiado a la espalda, con náusea/vómito → suspender y enviar a urgencias.
• Deshidratación grave por vómito/diarrea con signos de lesión renal aguda.
• Obstrucción/íleo: vómito persistente, distensión y ausencia de tránsito.
• Patología biliar aguda: dolor en hipocondrio derecho, fiebre, ictericia.

(Estas banderas rojas están ligadas a la clase AR-GLP-1 / GIP-GLP-1 en el diagrama maestro; las de iSGLT2, finerenona e IECA/ARA-II se detallan en el mismo diagrama para los estadios 2–4.)

El puente hacia la Parte IV

Queda un grupo que este capítulo no resuelve: el paciente con obesidad que no es candidato a un AR-GLP-1 —por intolerancia (náusea incapacitante), contraindicación o falta de acceso. La Parte IV aborda, con evidencia y dosis, los potenciadores fisiológicos del GLP-1 endógeno para esos casos.

PARTE

IV

El paciente que no puede usar GLP-1

0 1 2 3 4 Del riesgo (0) a la enfermedad establecida (4)

Encuadre honesto (leer antes del capítulo). Lo que sigue no reemplaza a un AR-GLP-1 cuando está indicado y es tolerado. Son adyuvantes de base fisiológica, con efectos modestos y variables, cuyo lugar propio es: (1) el paciente que no puede usar incretinas —intolerancia incapacitante, contraindicación o falta de acceso—, y (2) el mantenimiento del peso perdido. Se presentan con su nivel de evidencia real, sin exagerar, y señalando cuándo la evidencia proviene de estudios patrocinados por la industria.

10.1 El hueco clínico que nadie llena

Todo el edificio de la Parte III se sostiene sobre una molécula que algunos pacientes no pueden recibir: por náusea incapacitante pese a titulación lenta, por contraindicación (antecedente personal/familiar de carcinoma medular de tiroides o MEN2, entre otras), o —realidad cotidiana en nuestra región— por costo y acceso. A ese paciente rara vez se le ofrece algo más que «coma mejor y muévase». Este capítulo propone una alternativa fisiológicamente razonada: en lugar de administrar un agonista exógeno, estimular la producción del GLP-1 propio.

Antes de dar por perdido el incretínico: si el paciente tiene indicación y solo no lo tolera, primero agotar reducción de dosis, re-titulación aún más lenta o cambio de molécula (Cap. 9) antes de pasar a esta ruta. Esta Parte es para el no candidato real.

10.2 La lógica fisiológica

El GLP-1 endógeno se secreta en las células L del intestino en respuesta a nutrientes (glucosa, ácidos grasos, aminoácidos, ácidos biliares) y —clave para este capítulo— a los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que la microbiota produce al fermentar fibra. Los AGCC (butirato, propionato, acetato) activan los receptores FFAR2/FFAR3 de la célula L y estimulan la liberación de GLP-1 y PYY. Las palancas prácticas para subir el GLP-1 propio son, por tanto, tres: fibra fermentable, microbiota (Akkermansia) y ejercicio.

10.3 Fibra fermentable (inulina y fructanos tipo inulina)

Mecanismo. Fermentación colónica → AGCC → FFAR2/3 → GLP-1/PYY; además, saciedad, enlentecimiento del vaciamiento gástrico y reducción de grasa hepática/ectópica.

Qué muestra la evidencia. Un metaanálisis de fructanos tipo inulina de achicoria documenta una pérdida de peso modesta pero significativa (del orden de −0,8 a −1,1 kg), mayor con intervenciones de más de 8 semanas. La saciedad mejora de forma moderada. En cambio, el efecto sobre el GLP-1 circulante es inconsistente entre estudios: en una revisión de diez ensayos, dos mostraron aumento, uno descenso y siete ningún efecto, con señales positivas alrededor de 16 g/día durante 2 semanas. Un ECA en prediabetes (Guess et al.) mostró mejor mantenimiento del peso y menor grasa hepática y muscular con inulina. Combinaciones de fibras (glucomanano + inulina + psyllium) han logrado reducciones mayores (~−4,9 % de peso a 180 días). Lectura honesta: el beneficio es multifactorial (saciedad, menor ingesta, grasa ectópica), no atribuible solo al GLP-1.

Dosis práctica. Empezar bajo (~5 g/día) y titular a 10–20 g/día según tolerancia (algunos protocolos llegan a ~30 g/día), repartida en el día. El limitante es la flatulencia/distensión inicial, que suele ceder con la adaptación. ▲ Precaución en trastornos gastrointestinales significativos/SII, donde puede empeorar los síntomas.

10.4 Akkermansia muciniphila (pasteurizada, cepa MucT)

Mecanismo. Simbionte intestinal degradador de mucina que refuerza la barrera intestinal; la forma pasteurizada (y su proteína Amuc_1100) resultó más eficaz que la viva en los estudios de prueba de concepto. In vitro, sus extractos inducen una liberación robusta y dosis-dependiente de GLP-1 en células L.

Qué muestra la evidencia. El estudio de prueba de concepto (Depommier/Cani, Nature Medicine 2019; n=32 adultos con sobrepeso/obesidad) mostró que la Akkermansia pasteurizada mejoró la sensibilidad a la insulina y redujo insulinemia y colesterol total, con leve reducción de peso/grasa y buena seguridad. Sin embargo, el ensayo más grande (142 adultos con síndrome metabólico, multicéntrico, 4 meses) no alcanzó su objetivo primario de sensibilidad a la insulina (índice de Matsuda) en el análisis por intención de tratar; los beneficios —incluida la producción de GLP-1— se concentraron en subgrupos: prediabéticos, mayores de 63 años y, de forma destacada, quienes tenían Akkermansia basal baja. Un ECA reciente (Nature Medicine 2026; n=90) mostró que, tras una dieta de muy bajo aporte energético, la Akkermansia pasteurizada mejoró el mantenimiento del peso perdido —justo el problema que aparece tras las dietas y tras los GLP-1.

Dosis práctica. La estudiada es del orden de 10¹⁰ (10 mil millones) de células pasteurizadas al día; existen productos comerciales de la cepa MucT. Perfil de seguridad favorable.

Lectura honesta. Prometedora pero no establecida. Su mejor argumento está en dos escenarios: Akkermansia basal baja y mantenimiento del peso. Parte de la evidencia procede de estudios patrocinados por el fabricante, lo que debe ponderarse (igual que se pondera el patrocinio farmacéutico de los ensayos de incretinas).

10.5 Ejercicio: el secretagogo más barato y con más beneficios

Agudo. Una sesión aislada —sobre todo de mayor intensidad (HIIT/SIT)— aumenta transitoriamente GLP-1 y PYY y reduce la grelina acilada, desplazando el ambiente hormonal hacia la saciedad (efecto dependiente de la intensidad, con variabilidad entre estudios).

Crónico. Los efectos sobre el GLP-1 en ayuno o en SOG son mixtos, pero un dato reciente es contundente: un año de ejercicio tras pérdida de peso aumentó la secreción posprandial de GLP-1 frente a la actividad habitual o al tratamiento con AR-GLP-1 (liraglutida), y el grupo de ejercicio mantuvo mejor el peso que el de liraglutida (Holt et al., Obesity 2026).

Prescripción. Combinar aeróbico (incorporando intervalos de mayor intensidad según tolerancia) con entrenamiento de fuerza (masa magra); enlaza con la dosis-respuesta del Cap. 5. Es el «potenciador» con mejor relación evidencia/costo/beneficio y sin efectos adversos relevantes.

10.6 Otros estímulos coherentes con la fisiología (evidencia limitada)

De forma breve y honesta: la proteína/aminoácidos son estímulos conocidos de la célula L; los granos enteros, ciertos ácidos grasos monoinsaturados y la señalización de ácidos biliares también participan. Son coherentes con la fisiología, pero con evidencia clínica de menor grado; se mencionan como parte del patrón alimentario, no como intervenciones de eficacia probada aislada.

10.7 Tabla 10.1 — Resumen práctico

10.7b La cirugía bariátrica/metabólica: no es el último recurso

Para el paciente con obesidad grave que no puede usar un AR-GLP-1, la cirugía bariátrica/metabólica es la intervención con mayor magnitud y durabilidad de pérdida de peso y de mejoría de comorbilidades. No representa un fracaso de la ruta fisiológica: es la opción de mayor eficacia cuando hay indicación —obesidad grave (p. ej. IMC ≥35 con comorbilidad), EOSS 2–3, o complicaciones que no ceden— y debe ofrecerse y referirse a tiempo. La ruta fisiológica y la farmacología protectora de órgano acompañan, no sustituyen, esa decisión.

10.8 ▲ Algoritmo para el no candidato a un AR-GLP-1

1. Confirmar la no candidatura (intolerancia real pese a Cap. 9, contraindicación, o acceso) y, si aplica, agotar reducción/cambio de molécula primero.

2. Evaluar candidatura a cirugía bariátrica/metabólica —obesidad grave (p. ej. IMC ≥35 con comorbilidad), EOSS 2–3, o complicaciones que no ceden. De cumplirse, referir para evaluación por el equipo multidisciplinario: es la intervención de mayor eficacia sostenida cuando no hay opción incretínica.

3. Optimizar los pilares del Cap. 5 (nutrición, sueño, alcohol/tabaco, salud mental).

4. Añadir fibra fermentable (titulada) + ejercicio (aeróbico con algo de alta intensidad + fuerza).

5. Considerar Akkermansia pasteurizada, sobre todo en mantenimiento o sospecha de Akkermansia basal baja.

6. Reevaluar a 3–6 meses; gestionar expectativas (efectos modestos).

7. Si el riesgo cardiorrenometabólico persiste alto u obesidad no controlada: farmacología protectora de órgano por estadio (iSGLT2, IECA/ARA-II, finerenona; Cap. 6), reconsiderar la cirugía si aún no se refirió, y ▸ referir según corresponda.

Figura 3. Algoritmo de manejo del paciente no candidato a un AR-GLP-1.

El puente hacia la Parte V

Con esto cerramos el «qué» y el «cómo» clínico. La Parte V baja a la operativa del primer nivel: qué hace el médico de atención primaria en cada estadio, cuándo referir y con qué herramientas (checklists, plantilla de nota, educación al paciente).

PARTE

V

Operativa en el primer nivel

0 1 2 3 4 Del riesgo (0) a la enfermedad establecida (4)

Un manual práctico se mide por lo que ocurre en los diez minutos de consulta. Esta parte condensa todo lo anterior en la forma en que el médico de atención primaria realmente trabaja: identificar, estadificar, actuar, vigilar y referir a tiempo.

11.1 Las cinco acciones en cada consulta

Ante cualquier paciente con riesgo cardiorrenometabólico, el primer contacto ejecuta —en este orden— cinco acciones:

1. Identificar la adiposidad (marco EASO: IMC + cintura, medir cintura aun con IMC <35).

2. Estadificar el riesgo (CKM 0–4) y la carga de daño (EOSS/EASO).

3. Actuar según el nivel: pilares no farmacológicos siempre; farmacología protectora de órgano y/o incretinas según estadio y comorbilidad.

4. Vigilar la respuesta y la seguridad (metas y banderas rojas del fármaco en uso).

5. Referir cuando se cruza un umbral definido.

11.2 Qué hace el PCP en cada estadio

11.3 Criterios de referencia (consolidados)

• ▸ Cardiología: ECV subclínica o clínica que requiere caracterización; insuficiencia cardiaca; enfermedad coronaria.
• ▸ Nefrología: ERC progresiva, albuminuria creciente pese a tratamiento, TFG en descenso, ERC de muy alto riesgo.
• ▸ Endocrinología: diabetes de difícil control, necesidad de terapia compleja, sospecha de causa secundaria.
• ▸ Clínica de obesidad / cirugía bariátrica: EOSS 2–3 sin respuesta, obesidad grave, candidato quirúrgico.
• ▸ Sueño: apnea obstructiva moderada-grave para estudio y manejo.
• ◆ Urgencias: banderas rojas farmacológicas (pancreatitis, cetoacidosis euglucémica, gangrena de Fournier, angioedema, hiperpotasemia sintomática) y descompensaciones agudas.

11.4 Regla de oro operativa

El estadio CKM define el carril (fármacos y vigilancia); el estadio EOSS/EASO define la velocidad (agresividad del tratamiento de la obesidad); y el fármaco en uso define las banderas rojas que hay que enseñar al paciente.

12.1 Checklist rápido de estadificación (consulta)

• ▢ IMC y circunferencia de cintura (medir aun con IMC <35); razón cintura/talla.
• ▢ Presión arterial, glucosa/HbA1c, perfil lipídico, triglicéridos.
• ▢ Función renal (TFG) y albuminuria (cociente albúmina/creatinina).
• ▢ Antecedentes de ECV, ERC, apnea, MASH.
• ▢ Evaluación clínica EASO: médica, funcional y psicológica (tamizar depresión y conducta alimentaria).
• ▢ Asignar estadio CKM (0–4) y EOSS (0–4).
• ▢ Estimar riesgo (PREVENT a 10 y 30 años).

12.2 Laboratorios que el primer contacto puede solicitar y su objetivo

Más allá del panel básico de estadificación, estos estudios ayudan a caracterizar la fisiopatología (reserva de célula β, resistencia a la insulina, inflamación) y a seguir la evolución bajo tratamiento. No todos son de rutina: se solicitan de forma dirigida según el caso.

Nota práctica: el péptido C, el HOMA-β y la insulinemia informan sobre reserva pancreática y resistencia a la insulina, útiles para decidir intensidad terapéutica; la PCR ultrasensible es sobre todo una herramienta de estratificación de riesgo y de seguimiento de la inflamación, no un diagnóstico por sí sola.

12.3 Plantilla de nota clínica (orientativa)

S — Motivo, síntomas, adherencia, tolerancia a tratamiento actual, hábitos (nutrición, actividad física, sueño, alcohol, tabaco), ánimo. O — Peso, IMC, cintura, PA; laboratorio (glucosa/HbA1c, lípidos, TFG, albuminuria); estudios relevantes. A — Estadio CKM ___ / EOSS ___; comorbilidad dominante; riesgo estimado. P — Pilares (metas concretas); farmacología de órgano/incretina (fármaco, dosis, titulación); educación y banderas rojas enseñadas; fecha de reevaluación; criterios de referencia si aplican.

12.4 Educación al paciente — mensajes clave

• Es una enfermedad crónica, no una falla de voluntad; el tratamiento es a largo plazo.
• Expectativas realistas: metas de peso de 5–15 % con beneficios reales de salud; los adyuvantes fisiológicos ayudan de forma modesta.
• Adherencia y pilares: medicamento + nutrición + fuerza + sueño trabajan juntos; el músculo se protege con proteína y ejercicio de fuerza.
• Seguridad — cuándo consultar de inmediato: dolor abdominal intenso y persistente (sobre todo irradiado a la espalda), vómito que impide hidratarse, dolor/edema perineal con fiebre, hinchazón de cara/labios/lengua, debilidad marcada o palpitaciones.

12.5 Tabla de referencia rápida — titulación

Cierre del manual

El síndrome cardiorrenometabólico obliga a dejar atrás la medicina en silos. Este manual propuso un sistema de coordenadas —CKM, EOSS y EASO superpuestos— y lo tradujo en conductas concretas por nivel: pilares para todos, farmacología de órgano dirigida por comorbilidad, terapia incretínica con su algoritmo y sus banderas rojas, y una ruta digna para el paciente que no puede usar un AR-GLP-1. La meta última es sencilla y ambiciosa a la vez: tratar antes, tratar completo y tratar a la persona, no a un órgano aislado.

Lista unificada de las cinco partes, con volúmenes, páginas y DOI donde están disponibles.

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Cirugía bariátrica/metabólica

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Ruta fisiológica: microbiota, fibra y ejercicio

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